Nach der Landung eines internationalen Fluges in Boston sind die gesamte Crew und alle Passagiere tot. FBI-Agentin Olivia Dunham wird mit der Untersuchung der mysteriösen Todesfälle beauftragt.

Nachdem ihr Partner John Scott beinahe ums Leben kommt, stößt sie auf den geistesgestörten Dr. Bishop, der seit fast 20 Jahren in einer geschlossenen Psychiatrie lebt. Nur durch seinen äußerst intelligenten Sohn Peter gelingt es ihr, den brillianten Wissenschaftler zu erreichen und ihn für ihre Nachforschungen zu gewinnen.

Das Trio wird Broyles unterstellt, der für das Heimatschutzministerium arbeitet, und sucht von da an nach den Verantwortlichen für das „Schema", das eine Sammlung seltsamer Vorkommnisse wie das Verschwinden und Wiederauftauchen verschiedener Personen beinhaltet. Auch die optischen Täuschungen, etwa der Handabdruck mit sechs Fingern oder das Blatt mit dem Dreieck, spielen hierbei eine Rolle.

Agent Scott stirbt am Ende des Pilots, nachdem Olivia ihn gerettet hat und danach feststellen muss, dass er am „Schema" beteiligt ist und offenbar mit Massive Dynamics, einer Firma, die der öffentlichen Forschung anscheinend um Jahre voraus ist, zusammengearbeitet hat.